中文名 | N-(4-氟苄基)-2-((R)-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)乙酰胺 |
英文名 | (1R)-N-[(4-Fluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-5-[[(methylamino)carbonyl]amino]-2',4'-dioxo-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethyl]spiro[1H-indene-1,5'-oxazolidine]-3'-acetamide |
别名 | 化合物A-485 N-(4-氟苄基)-2-((R)-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)乙酰胺 |
英文别名 | A485 A 485 A-485 A-486 1889279-16-6 N-(4-Fluorobenzyl)-2-((R)-5-(3-methylureido)-2',4'-dioxo-2,3-dihydrospiro[indene-1,5'-oxazolidin]-3'-yl)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)acetamide (1R)-N-[(4-Fluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-5-[[(methylamino)carbonyl]amino]-2',4'-dioxo-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethyl]spiro[1H-indene-1,5'-oxazolidine]-3'-acetamide Spiro[1H-indene-1,5'-oxazolidine]-3'-acetamide, N-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-5-[[(methylamino)carbonyl]amino]-2',4'-dioxo-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethyl]-, (1R)- |
CAS | 1889279-16-6 |
化学式 | C25H24F4N4O5 |
分子量 | 536.48 |
密度 | 1.46±0.1 g/cm3(Predicted) |
溶解度 | 溶于DMSO |
酸度系数 | 14.07±0.46(Predicted) |
存储条件 | 2-8°C |
物化性质 | 生物活性 A-485是一种有效的、选择性的、具有类药性的p300/CBP催化抑制剂,对p300 HAT的IC50值为0.06 μM。相较于BET溴区蛋白和其他大于150种的非表观遗传学靶点,它对p300/CBP更具有选择性。 |
体外研究 | A-485是乙酰辅酶A竞争性的p300/CBP催化抑制剂。A-485可选择抑制谱系特异性肿瘤细胞的增殖,包括几种血液恶性肿瘤、雄激素受体阳性的前列腺癌。在雄激素敏感性和处于去势难治性阶段的前列腺癌中,A-485抑制雄激素受体的转录程序。A-485抑制p300-BHC(bromodomain-HAT-C/H3,IC50=9.8 nM)以及CBP-BHC(IC50 = 2.6 nM)的活性。A-485在浓度为10 μM时,对PCAF, HAT1, MYST3, MYST4, TIP60和GCN5L2没有抑制作用,对p300/CBP比对其他BET溴区蛋白更具有选择性,是对非表观遗传标点的150倍以上。在10 μM时,A-485仅与多巴胺和血清素转运体有大量结合(>90%),对Plk3具有中等抑制作用(IC50=2.7 μM)。但由于A-485在脑部没有显著的暴露量,所以在体内它不可能调节这些转运体。在细胞中,A-485对p300/CBP比对其他HATs和甲基转移酶更有选择性,它仅抑制H3K27Ac和H3K18Ac。在体外,A-485主要经由CYP3A4进行代谢。A-485对CYP2C8和CYP2C9具有中等抑制作用,IC50分别为0.99 μM和1.65 μM,它对hERG没有活性(IC50>30 μM)。 |
体内研究 | A-485在体内具有良好的ADME(吸收, 分布, 代谢, 排泄)特性以及药代动力学参数。在去势抗性异种移植模型中,A-485抑制肿瘤生长。对携有LuCaP-77 CR肿瘤的小鼠进行A-485给药处理,A-485可诱导肿瘤内c-Myc蛋白水平的减少和一定程度的体重减少。 |
参考资料 展开查看 | 1. http://www.thesgc.org/chemical-probes/A-4852: Lasko LM, Jakob CG, Edalji RP, Qiu W, Montgomery D, Digiammarino EL, Hansen TM, Risi RM, Frey R, Manaves V, Shaw B, Algire M, Hessler P, Lam LT, Uziel T, Faivre E, Ferguson D, Buchanan FG, Martin RL, Torrent M, Chiang GG, Karukurichi K, Langston JW, Weinert BT, Choudhary C, de Vries P, Van Drie JH, McElligott D, Kesicki E, Marmorstein R, Sun C, Cole PA, Rosenberg SH, Michaelides MR, Lai A, Bromberg KD. Discovery of a selective catalytic p300/CBP inhibitor that targets lineage-specific tumours. Nature. 2017 Oct 5;550(7674):128-132. doi: 10.1038/nature24028. Epub 2017 Sep 27. PubMed PMID: 28953875. |
1mg | 5mg | 10mg | |
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1 mM | 1.864 ml | 9.32 ml | 18.64 ml |
5 mM | 0.373 ml | 1.864 ml | 3.728 ml |
10 mM | 0.186 ml | 0.932 ml | 1.864 ml |
5 mM | 0.037 ml | 0.186 ml | 0.373 ml |
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